Cresciuto nel vivaio giallorosso, a soli 17 anni fa il suo esordio in prima squadra.
E' un predestinato e le sue doti vengono subito fuori in maniera prepotente. Sbaglia un passaggio all'anno e ha il senso geometrico dei grandi registi. Nel corso degli allenamenti scruta il grande Pepe Schiaffino per rubargli i segreti del mestiere e lo fa molto bene se si pensa che a soli 20 anni è già titolare indiscusso in una squadra piena di campioni.
Purtroppo, sta per iniziare l'epoca del dissesto finanziario, causato dalle spese folli di Marini Dettina e quando la Fiorentina si presenta da Evangelisti proponendogli un bel gruzzolo di lirette, questi aderisce alle proposte gigliate. E' una decisione sciagurata, come del resto si incaricano di fargli sapere tifosi e stampa romana, in aperta sommossa dopo che la notizia è stata divulgata. Invano, perchè De Sisti prende la strada di Firenze e la sua cessione inaugura l'era della Rometta, simpatica squadretta che regala punti a tutti, limitandosi magari a giocare bene.
Nel 1967, De Sisti arriva anche alla maglia azzurra e con l'Italia, un anno dopo, vince l'Europeo disputato all'Olimpico. Diventa il leader della Fiorentina ye-ye che vince un clamoroso titolo nel 1968-69 e nel 1970 partecipa alla spedizione mondiale in Messico.
Sempre con la Roma nel cuore, però, tanto che ad ogni fine partita, negli spogliatoi, chiede il risultato della sua squadra.
A Roma, tornerà solo nel 1974-75, richiesto espressamente da Liedholm per il gioco che ha in testa, fondato su quel possesso della palla della quale Picchio è un indiscusso maestro. Gioca altri cinque campionati in maglia giallorossa, acuendo il rimpianto per quella sua assurda cessione, per poi attaccare gli scarpini al chiodo e diventare allenatore.

Nel 2016 viene inserito nella HALL OF FAME della Roma.